НІКОМЕКС 50 mg/ml Раствор

Содержание инструкции

1. ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ПЕНТАСА (PENTASA®)
   1. Состав
   2. Лекарственная форма
   3. Основные физико-химические свойства
   4. Фармакотерапевтическая группа
   5. Фармакологические свойства
   6. Особые группы пациентов
   7. Клинические характеристики
   8. Применение в период беременности или кормления грудью
   9. Влияние на способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
   10. Способ применения и дозы
   11. Передозировка
   12. Побочные реакции
   13. Сообщение о побочных реакциях
   14. Срок годности
   15. Условия хранения
   16. Упаковка
   17. Категория отпуска
   18. Производитель
   19. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ПЕНТАСА (PENTASA®)

Состав

действующее вещество: месалазин; 1 таблетка содержит месалазина 500 мг; вспомогательные вещества: повидон, этилцеллюлоза, стеарат магния, тальк, микрокристаллическая целлюлоза.

Лекарственная форма

Таблетки пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства

Круглые таблетки с вкраплениями от бело-серого до бледно-коричневого цвета. С фаской, риской и тиснением «500» и «мг» по обе стороны риски с одной стороны таблетки, и «PENTASA» с другой стороны таблетки. Диаметр: 13,5 мм.

Фармакотерапевтическая группа

Противовоспалительные средства, применяемые при заболеваниях кишечника. Кислота аминосалициловая и подобные средства.

Код АТХ А07Е С02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Месалазин является активным компонентом сульфасалазина, который применяется для лечения язвенного колита и болезни Крона.

Клинические исследования свидетельствуют, что терапевтические свойства месалазина при пероральном и ректальном применении обусловлены его местным действием на воспаленные участки кишечника, а не системным эффектом. Наличная информация указывает на то, что тяжесть воспаления кишечника у пациентов с язвенным колитом обратно коррелирует с концентрацией месалазина в слизистой оболочке.

У пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника наблюдается повышенная миграция лейкоцитов, аномальное производство цитокинов, увеличение производства метаболитов арахидоновой кислоты (особенно лейкотриенов В4), повышение концентрации свободных радикалов в воспаленных тканях кишечника.

Механизм действия месалазина полностью не определен, хотя могут быть задействованы такие механизмы, как стимуляция γ-формы рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами (PPAR-γ), и угнетение ядерного фактора каппа-В (NF-κB) в слизистой оболочке кишечника.

Фармакологический эффект месалазина в исследованиях in vitro и in vivo заключается в угнетении хемотаксиса лейкоцитов, уменьшении производства цитокинов и лейкотриенов и нейтрализации свободных радикалов. Хотя это окончательно не установлено, во всяком случае перечисленные выше процессы играют основную роль в клинической эффективности месалазина.

Риск развития колоректального рака немного повышен при язвенном колите. Сравнительный анализ 9 неэкспериментальных исследований (3 групповых исследования и 6 исследований методом случай-контроль) 334 случаев колоректального рака и 140 случаев дисплазии у 1932 пациентов с язвенным колитом продемонстрировал, что у пациентов, проходящих лечение месалазином, риск возникновения колоректального рака снизился на 50 %, а также показал комбинированный клинический результат для колоректального рака и дисплазии. Снижение риска возникновения колоректального рака зависит от дозировки, о чем свидетельствует сравнительный анализ исследований ежедневных дозировок, согласно которым месалазин оказывает хемопревентивное действие в дозе ≥ 1,2 г/день. Кроме того, хемопрофилактика связана с пожизненной дозой месалазина. Было обнаружено, что поддерживающее лечение месалазином снижает риск возникновения колоректального рака.

Действие месалазина, выявленное с помощью экспериментальных моделей и биопсии пациентов, подтверждает роль препарата в профилактике колоректального рака, вызванного язвенным колитом, а также в снижении количества связанных и не связанных с воспалительным процессом сигнальных путей, задействованных в развитии колоректального рака, вызванного колитом. Однако данные метаанализа, который включал референтную и общую популяции, дали неоднозначную клиническую информацию о пользе месалазина для снижения риска канцерогенеза, связанного с язвенным колитом.

Фармакокинетика

Терапевтическая дія месалазина в основном определяется его местным контактом с участком воспаления слизистой оболочки кишечника.

Пентаса, таблетки пролонгированного действия, представляет собой микрогранулы месалазина, покрытые этилцеллюлозой. После приема и растворения месалазин постепенно высвобождается из каждой микрогранулы во время прохождения таблетки через желудочно-кишечный тракт от двенадцатиперстной до прямой кишки при любых значениях рН кишечного середовища. Через час после перорального применения препарата микрогранулы обнаруживаются в двенадцатиперстной кишке независимо от приема пищи. Средний время пасажа через кишечник у здоровых добровольцев составляет 3–4 часа.

Абсорбция. От 30 до 50 % перорально применяемого препарата у здоровых добровольцев всасывается в тонком кишечнике. Уже через 15 минут после приема месалазин определяется в плазме крови, а максимальная концентрация месалазина в плазме крови достигается через 1–6 часов после применения препарата. Концентрация месалазина в плазме крови постепенно снижается и уже через 12 часов после применения не определяется. Кривая концентрации ацетилмесалазина в плазме имеет такой же характер, но в целом для него характерны более высокие концентрации и более медленная элиминация.

Режимы дозировки месалазина 1 раз в день (1 × 4 г/день) и 2 раза в день (2 × 2 г/день) приводят к сравнимой системной экспозиции (AUC) в течение 24 часов и указывают на непрерывное высвобождение месалазина из лекарственной формы в течение периода лечения. При пероральном применении равновесный стан достигается через 5 дней.

Молекулярная масса месалазина – 153,13 г/моль; ацетилмесалазина – 195,17 г/моль.

Прохождение и высвобождение месалазина после перорального применения не зависят от приема пищи, тогда как системная экспозиция может увеличиваться.

Распределение. Связывание месалазина с белками плазмы составляет примерно 50 %, а ацетилмесалазина – примерно 80 %. Месалазин и ацетилмесалазин не проходят через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация. Месалазин превращается в N-ацетилмесалазин (ацетилмесалазин) как пресистемно в слизистой оболочке кишечника, так и системно в печени в основном за помощью N-ацетилтрансферазы-1 (NAT-1). Незначительное ацетилирование осуществляется за участие бактерий толстого кишечника. Ацетилирование месалазина, вероятно, не связано с фенотипом ацетилирования пациента. Метаболическое соотношение в плазме ацетилмесалазина к месалазину составляет 3,5 и 1,3 соответственно после перорального приема в дозе 500 мг 3 раза в день и 2 г 3 раза в день, что отражает дозозависимое ацетилирование, которое, в свою очередь, может быть обусловлено насыщением препаратом. Также считается, что ацетилмесалазин является клинически и токсикологически неактивным.

Выведение. Время наполовинного выведения месалазина составляет примерно 40 минут, ацетил-месалазина – примерно 70 минут. В связи с постепенным высвобождением месалазина из препарата во время пасажа через желудочно-кишечный тракт период наполовинного выведения после перорального применения не может быть определен. Однако состояние стойкой равновесии достигается после приема внутрь в течение 5 дней.

Месалазин и ацетилмесалазин выводятся с мочой и калом. В моче присутствует главным образом ацетилмесалазин.

У пациентов с нарушениями функции печени и почек в связи с уменьшением скорости выведения и увеличением системной концентрации месалазина может повышаться риск поражения почек.

Особые группы пациентов

Патофизиологические изменения, такие как диарея и увеличение активности кишечника, наблюдаемые при активном воспалительном заболевании кишечника, имеют только незначительное влияние на проникновение месалазина в слизистую оболочку кишечника после перорального применения. У пациентов с ускоренным кишковым транзитом наблюдалось повышение на 20–25 % экскреции суточной дозы с мочой. Аналогично повышалась экскреция с калом.

Клинические характеристики

Показания

Неспецифический язвенный колит от легкого до умеренного степени тяжести, болезнь Крона.

Противопоказания

Гиперчувствительность к месалазину, к любому из компонентов препарата или к салицилатам. Тяжелые нарушения функции печени и/или почек. Язва желудка или двенадцатиперстной кишки. Геморрагический диатез.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Одновременное лечение препаратом Пентаса и азатиоприном, 6-меркаптопурином или тиогуанином в исследованиях приводило к повышению частоты миелосупрессивных эффектов; вероятно, существует взаимодействие между указанными средствами. Механизм этого взаимодействия окончательно неясен. Рекомендуется регулярно контролировать уровень лейкоцитов и соответствующим образом корректировать дозы тиопуринов.

По неподтвержденным данным, месалазин может ослаблять антикоагулянтное влияние варфарина.

Возможное усиление гипогликемической действия производных сульфонилсечовины, токсической действия метотрексата. Активность фуросемида, спиронолактона, сульфаниламидов, рифампицина, урикозурических препаратов (пробенецида и сульфинпиразона) может ослабевать. Месалазин, возможно, способен потенцировать нежелательное действие глюкокортикоидов на слизистую оболочку желудка, может уменьшать всасывание дигоксина.

Особенности применения

Большинство пациентов с непереносимостью или гиперчувствительностью к сульфасалазину могут применять препарат Пентаса без риска возникновения подобных реакций. Однако следует с осторожностью применять препарат пациентам с аллергией на сульфасалазин (риск аллергии к салицилатам).

В случае острых симптомов непереносимости, таких как спазмы и острый боль в животе, пропасниця, сильный головной боль и висип, лечение следует немедленно прекратить.

Препарат следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции печени.

До начала или во время лечения, на усмотрение врача, следует контролировать функциональные показатели печени, такие как АЛТ или АСТ.

Препарат не рекомендуется применять пациентам с почечной недостаточностью. Следует регулярно контролировать функцию почек (например, уровень сироваткового карбамида, уровень сироваткового креатинина, осаждение мочи и концентрацию метгемоглобина), особенно на начальной стадии лечения. Необходимо определить урологический статус пациента (тест-полоски) до и во время лечения, на усмотрение врача. У пациентов, у которых во время лечения развивается нарушение функции почек, следует заподозрить месалазин-индуцированную нефротоксичность.

Одновременное применение других препаратов с известным нефротоксичным эффектом требует более частого контроля функции почек.

При применении месалазина сообщалось о нефролитиазе, включая образование камней, состоящих на 100 % из месалазина. Пациентам следует рекомендовать принимать во время лечения достаточное количество жидкости.

Пациентам с нарушением функции дыхания, в частности бронхиальной астмой, необходимо находиться под пристальным наблюдением врача в течение курса лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Месалазин-индуцированные реакции гиперчувствительности со стороны сердца (миокардит и перикардит) встречаются редко. На фоне приема месалазина очень редко отмечались патологические изменения со стороны системы крови. Перед началом и во время лечения врач на свой усмотрение может рекомендовать проведение анализа крови с определением лейкоцитарной формулы.

При сочетанном лечении с азатиоприном, 6-меркаптопурином или тиогуанином риск возникновения патологических изменений со стороны крови может увеличиваться (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При наличии признаков или подозрения на развитие подобных побочных реакций лечение следует прекратить.

Рекомендуется сделать дополнительные анализы крови и мочи через 14 дней после начала лечения, а затем дополнительные 2–3 анализа с интервалом 4 недели. Если результаты в норме, последующие анализы следует проводить каждые три месяца. Если возникают дополнительные симптомы, эти анализы необходимо провести немедленно.

Интерференция с лабораторными тестами

Существует несколько сообщений о возможном влиянии на определение норметанефрина мочи с помощью жидкостной хроматографии, что приводило к получению ложноположительных результатов у пациентов с экспозицией сульфасалазину или его метаболита, месаламина/месалазина.

Тяжелые побочные реакции с кожи

Сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях (ТШПР), включая индуцированную лекарственными средствами эозинофилию с системными симптомами (DRESS-синдром), синдром Стевенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЕН), связанных с лечением месалазином.

Применение месалазина следует прекратить при первых проявлениях тяжелых кожных реакций, таких как висип на коже, поражение слизистой оболочки кишечника или любых других признаков гиперчувствительности.

Месалазин может вызывать красно-коричневое окрашивание мочи после контакта с отбеливателем на основе гипохлорита натрия (например, в туалетах, очищенных гипохлоритом натрия, содержащимся в некоторых отбеливателях).

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Известно, что месалазин проникает через плацентарный барьер. Концентрация препарата в плазме пуповинной крови ниже, чем концентрация в материнской плазме. В пуповинной и материнской плазме обнаруживаются одинаковые концентрации метаболита ацетилмесалазина.

В нескольких неэкспериментальных исследованиях не обнаружено никаких тератогенных эффектов, а также никаких доказательств значительного риска применения людям. Исследования приема перорального месалазина, которые проводили на животных, не обнаружили прямых или непрямых вредных последствий для беременности, развития эмбриона и плода, родов или послеродового развития.

Соответствующие хорошо контролируемые исследования применения препарата Пентаса беременным женщинам отсутствуют. Ограниченные опубликованные данные, касающиеся месалазина, свидетельствуют об отсутствии повышения общего уровня врожденных дефектов.

Некоторые данные свидетельствуют о повышенном риске преждевременных родов, мертворождения и низкой массы плода, однако эти нежелательные последствия беременности могут быть также связаны с активным воспалительным заболеванием кишечника.

Были сообщения о нарушениях со стороны системы крови (панцитопения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия) у новорожденных, матери которых применяли месалазин.

Лишь в одном случае после длительного применения месалазина в высокой дозе (2–4 г перорально) в течение беременности сообщалось о почечной недостаточности у новорожденного.

В период беременности месалазин можно применять только тогда, когда, на мнение врача, потенциальная польза для матери превосходит вероятный риск для плода. Само заболевание (воспалительное заболевание кишечника) может повышать риск неблагоприятного исхода беременности.

Кормление грудью

Месалазин проникает в грудное молоко. Концентрация месалазина в грудном молоке ниже, чем в крови матери, тогда как метаболит, образующийся (ацетилмесалазин), появляется в молоке в таких же или больших концентрациях.

Данные о пероральном применении препарата в период кормления грудью ограничены. Контролируемых исследований действия препарата Пентаса во время кормления грудью не проводили. Не можно исключить реакций гиперчувствительности, таких как диарея, у грудных детей. Если у грудного ребенка возникла диарея, кормление грудью следует прекратить.

Препарат Пентаса можно принимать в период кормления грудью, но только в случае, когда, на мнение врача, потенциальная польза для матери превосходит вероятный риск для ребенка.

Фертильность

Исследования на животных продемонстрировали отсутствие влияния месалазина на фертильность самцов и самок.

Влияние на способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Месалазин не влияет или имеет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Если во время лечения препаратом наблюдается головокружение, следует воздержаться от управления автотранспортом.

Способ применения и дозы

Как правило, детям с массой тела менее 40 кг назначается половина дозы для взрослых, а детям с массой тела более 40 кг назначается полная доза для взрослых.

Таблетки принимать внутрь, не разжевывая. Для облегчения проглатывания таблетку можно растворить в 50 мл холодной воды. Следует перемешать и сразу выпить.

Продолжительность лечения определяет врач в зависимости от течения заболевания.

Дети

Не следует применять препарат для лечения детей в возрасте до 6 лет.

Передозировка

Существует только ограниченный клинический опыт передозировки препарата Пентаса, который не указывает на наличие почечной или печеночной токсичности. Специфического антидота нет, лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Были сообщения о приеме пациентами суточных доз препарата до 8 г в течение месяца без возникновения каких-либо побочных эффектов.

Благодаря разработке гранул пролонгированного действия и специфических фармакокинетических свойств месалазина отравление не ожидается даже при приеме препарата в больших дозах.

В целом симптомы должны соответствовать симптомам отравления солями салициловой кислоты: кислотно-щелочная интоксикация, гипервентиляция и набухание легких, обезвоживание, вызванное потоотделением и рвотой, гипогликемия.

Лечение передозировки: при ацидозе или алкалозе – восстановление кислотно-щелочного и электролитного баланса; при обезвоживании – реидратация; при гипогликемии – применение глюкозы. Дополнительно проводят внутривенное переливание растворов электролитов для увеличения диуреза. Тщательный контроль функции почек.

Побочные реакции

Побочные реакции, которые наиболее часто наблюдались в ходе клинических исследований: диарея, тошнота, абдоминальный боль, головной боль, рвота и висип. Иногда встречаются реакции гиперчувствительности и медикаментозная лихорадка.

В связи с лечением месалазином сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях (ТШПР), включая индуцированную лекарственными средствами эозинофилию с системными симптомами (DRESS-синдром), синдром Стевенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЕН) (см. раздел «Особенности применения»).

Частоту побочных эффектов, о которых сообщалось во время проведения клинических исследований и в течение постмаркетингового наблюдения, определили следующим образом: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), редко (от ≥ 1/1000 до < 1/100), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена на основе имеющихся данных).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко – эозинофилия (как составная часть аллергической реакции), анемия, апластическая анемия, лейкопения (включая гранулоцитопению и нейтропению), тромбоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко – панколит, реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, реакции на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Со стороны нервной системы: часто – головной боль; редко – головокружение; очень редко – периферическая нейропатия, доброкачественная внутричерепная гипертензия (у детей в пубертатном периоде).

Со стороны сердца: редко – миокардит* и перикардит*.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко – аллергические и фибротические изменения со стороны легких (включая одышку, кашель, бронхоспазм, аллергический альвеолит, легочную эозинофилию, интерстициальное заболевание легких, легочную инфильтрацию, пневмонит).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – диарея, боль в животе, тошнота, рвота, метеоризм; редко – повышенный уровень амилазы, острый панкреатит*; очень редко – панколит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко – нарушения функции печени, включая повышение уровня печеночных ферментов, показателей холестаза (например, повышение уровня лужной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы и билирубина), гепатотоксичность (в т. ч. гепатит*, холестатический гепатит, цироз, печеночная недостаточность).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – висип (включая крапивницу, эритематозный висип); редко – реакции фотосенсибилизации**; очень редко – обратимая алопеция, набухание Квинке, аллергический дерматит, мультиформная эритема; частота неизвестна – синдром Стевенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, индуцированная лекарственными средствами эозинофилия с системными симптомами (DRESS-синдром).

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень редко – миалгия, артралгия, реакции, подобные красному волчанку.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень редко – нарушения функции почек (включая острый и хронический интерстициальный нефрит*, нефротический синдром, почечную недостаточность (острую и хроническую), которая может исчезать при отмене препарата); частота неизвестна – нефролитиаз***, изменение цвета мочи***.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко – олигоспермия (обратимая).

Общие расстройства: очень редко – медикаментозная лихорадка.

*Механизм развития месалазин-индуцированного мио- и перикардита, панкреатита, нефрита и гепатита неизвестен, но возможно его аллергическое происхождение.

**Фотосенсибилизация: о более тяжелых реакциях сообщали у пациентов с существующей патологией кожи, такой как атопический дерматит и атопическая экзема.

***См. раздел «Особенности применения» для получения более подробной информации.

Важно отметить, что некоторые из этих нарушений могут быть связаны с воспалительным заболеванием кишечника.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после утверждения лекарственного средства важно. Это позволяет продолжить мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Медработников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщения.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 25 °C в защищенном от света месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере, по 5 или 10 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Феррінг ГмбХ, Німеччина/Ferring GmbH, Germany.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Вітланд 11, 24109 Кіль, Німеччина/Wittland 11, 24109 Kiel, Німеччина.