КУСТОДІОЛ 500 ml/1000 ml Раствор

Содержание инструкции

1. ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства КВЕТИАПИН (QUETIPIN)
   1. Состав
   2. Лекарственная форма
   3. Основные физико-химические свойства
   4. Фармакотерапевтическая группа
   5. Фармакологические свойства
   6. Клинические характеристики
   7. Применение в период беременности или кормления грудью
   8. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
   9. Способ применения и дозы
   10. Передозировка
   11. Побочные реакции
   12. Срок годности
   13. Условия хранения
   14. Упаковка
   15. Категория отпуска
   16. Производитель
   17. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства КВЕТИАПИН (QUETIPIN)

Состав

действующее вещество: кветиапин; 1 таблетка содержит 25 мг или 100 мг, или 200 мг, или 300 мг кветиапина (в форме кветиапина фумарата); вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крохмальгликолят (тип А), повидон, кальция фосфат дигидрат двоосновный, магния стеарат; оболочка таблеток 25 мг: полиэтиленгликоль, титана диоксид (Е 171), гидроксипропилметилцелюлоза, железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172); оболочка таблеток 100 мг: полиэтиленгликоль, титана диоксид (Е 171), гидроксипропилметилцелюлоза, железа оксид желтый (Е 172); оболочка таблеток 200 мг и 300 мг: полиэтиленгликоль, гидроксипропилметилцелюлоза, титана диоксид (Е 171), тальк.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства

таблетки 25 мг – круглые двоякопуклые таблетки, покрытые оболочкой, персикового цвета, с отпечатком «Р» или гладенькие с одного боку и с отпечатком «25» с другого боку; таблетки 100 мг – круглые двоякопуклые таблетки, покрытые оболочкой, желтого цвета, с отпечатком «Р» или гладенькие с одного боку и с отпечатком «100» с другого боку; таблетки 200 мг – круглые двоякопуклые таблетки, покрытые оболочкой, белого цвета, с отпечатком «Р» или гладенькие с одного боку и с отпечатком «200» с другого боку; таблетки 300 мг – продолговатые двоякопуклые таблетки, покрытые оболочкой, белого цвета, с отпечатком «Р» или гладенькие с одного боку и с отпечатком «300» с другого боку.

Фармакотерапевтическая группа

Антипсихотические средства. Кветиапин. Код АТХ N05A H04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Кветиапин является производным дибензотиазепина, что оказывает нейролептическое действие. Кветиапин и его активный метаболит N-дезалкилкветиапин взаимодействуют с целым рядом рецепторов нейромедиаторов. Остается неясным, какой вклад в фармакологический эффект препарата приходится на N-дезалкильный метаболит.

Кветиапин является аффинным к серотониновым рецепторам головного мозга 5НТ2 и 5НТ1А (in vitro Ki равен 288 и 557 нМ соответственно) и дофаминовым рецепторам D1 и D2 (in vitro Ki равен 558 и 531 нМ соответственно). Считается, что это сочетание рецепторного антагонизма при относительной избирательности взаимодействия с рецепторами 5НТ2, по сравнению с D2, лежит в основе клинических антипсихотических свойств препарата, а также относительно низкой частоты развития экстрапирамидных симптомов. Кветиапин также проявляет высокую аффинность к рецепторам гистамина Н1 (in vitro Ki равен 10 нМ) и адренергическим рецепторам альфа1 (in vitro Ki равен 13 нМ) при более низкой аффинности к адренергическим рецепторам альфа2 (in vitro Ki равен 782 нМ). Кветиапин не связывается с холинергическими мускариновыми и бензодиазепиновыми рецепторами.

N-дезалкилкветиапин аналогично кветиапину проявляет аффинность к серотониновым рецепторам головного мозга 5НТ2 и дофаминовым рецепторам D1 и D2.

Кроме того, подобно кветиапину N-дезалкилкветиапин проявляет высокую аффинность к серотониновым рецепторам 5НТ1 и гистаминергическим и адренергическим рецепторам альфа1 при более низкой аффинности к адренергическим рецепторам альфа2.

Фармакокинетика

У клинически значимом диапазоне доз фармакокинетика кветиапина и N-дезалкилкветиапина является линейной. Кинетика кветиапина у мужчин и женщин, у тех, кто курит и не курит, не отличается.

Всасывание. Кветиапин при пероральном применении хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. При исследовании с препаратом, с радиоактивными изотопами показано, что примерно 73% выделяется с мочой и 21% - с калом в течение одного недели. Биодоступность кветиапина практически не изменяется при приеме препарата с пищей, при этом значения Сmax и AUC увеличиваются на 25% и 15% соответственно. Максимум содержания препарата в плазме крови достигается через 2 часа после перорального применения. Молярная концентрация активного метаболита N-дезалкилкветиапина в равновесном состоянии составляет 35% от такой кветиапина.

Распределение. Объем распределения кветиапина составляет 10±4 л/кг, связывание с белками плазмы крови – 83%.

Элиминация и метаболизм. Период наполовину выведения кветиапина – примерно 6-7 часов при многократном приеме препарата в клинически рекомендованных дозах. Этот показатель для N-дезалкилкветиапина составляет примерно 12 часов. В среднем молярная доля свободного кветиапина и его активного метаболита, выделяемого с мочой, составляет менее 5%.

Кветиапин интенсивно метаболизируется в печени, при этом на долю начального соединения в моче и кале через неделю после приема меченого кветиапина приходится менее 5% от дозы, поступившей в организм. С учетом интенсивной метаболизации кветиапина в печени следует ожидать, что у лиц с нарушением функции печени содержание препарата в плазме крови будет выше, поэтому может быть необходимым корректирование дозы.

Основные реакции метаболизации кветиапина заключаются в окиснении бокового алкильного ланца, гидроксилировании дибензотиазепинового кольца, сульфоксилировании и конъюгации (фаза 2). Основными метаболитами кветиапина в плазме крови человека являются продукты окисления и сульфоокисления, ни один из которых не обладает фармакологической активностью.

Основным ферментом системы цитохрома Р450, отвечающим за метаболизм кветиапина, является Р450 3А4. Утворення N-дезалкильного метаболита и элиминация кветиапина осуществляются, главным образом, под действием этого фермента.

В исследованиях in vitro показано, что кветиапин и некоторые из его метаболитов (включая N-дезалкил-кветиапин) являются слабыми ингибиторами ферментов системы цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Однако такое ингибирование in vitro отмечается только в концентрациях, которые в 5-50 раз превышают концентрации в организме человека при приеме препарата в дозах 300-800 мг/день.

Клинические характеристики

Показания

Лечение шизофрении.

Лечение маниакальных эпизодов, ассоциирующихся с биполярными расстройствами.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к любому из компонентов, входящих в состав препарата.

Одновременный прием ингибиторов цитохрома Р450, таких как ингибиторы HIV-протеаз, азольные противогрибковые препараты, эритромицин, кларитромицин и нефазодон.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

С учетом того, что кветиапин влияет на центральную нервную систему, его следует применять с осторожностью в сочетании с другими препаратами, действующими на центральную нервную систему.

Кветиапин следует применять с осторожностью в сочетании с серотонинергическими лекарственными средствами, такими как ингибиторы МАО, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИЗЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИЗЗСиН) или трициклические антидепрессанты, поскольку повышается риск развития серотонинового синдрома, потенциально опасного для жизни состояния (см. раздел «Особенности применения»).

Кветиапин потенцирует эффекты алкоголя, поэтому при лечении кветиапином следует избегать употребления алкоголя.

Цитохром Р450 (CYP) 3А4 является ферментом, который главным образом отвечает за метаболизм кветиапина. При исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев совместное применение кветиапина (25 мг) с кетоконазолом (ингибитором CYP 3А4) приводило к повышению AUC кветиапина в 5-8 раз. Таким образом, совместное применение кветиапина с ингибиторами CYP 3А4 противопоказано. Также не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок в течение периода лечения кветиапином.

Во время исследования многократного применения дозы с целью оценки фармакокинетики кветиапина, который назначали до и во время лечения карбамазепином (индуктором печеночного фермента), совместное применение карбамазепина существенно повышало клиренс кветиапина. Это повышение клиренса снижало системную экспозицию кветиапина (которая измерялась по площади AUC) до уровня, который составил в среднем 13% от экспозиции при применении только кветиапина, хотя у некоторых пациентов наблюдался больший эффект. В результате этого взаимодействия могут создаваться более низкие концентрации в плазме крови, что может повлиять на эффективность терапии кветиапином.

Совместное применение кветиапина и фенитоина (еще одного индуктора микросомального фермента) приводило к повышению клиренса кветиапина примерно на 450%. Начинать терапию кветиапином пациентам, которые получают индуктор печеночного фермента, можно только в том случае, если врач считает, что польза от применения кветиапина превосходит риски, связанные с отменой индуктора печеночного фермента. Важно, чтобы любые изменения приема индуктора происходили постепенно. Если необходимо, его следует заменить на неиндуктор (например, натрия вальпроат) (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при совместном применении таких антидепрессантов, как имипрамин (известный ингибитор CYP 2D6) или флуоксетин (известный ингибитор CYP 3А4 и CYP 2D6).

Совместное применение таких антипсихотиков, как рисперидон или галоперидол, не приводило к существенным изменениям в фармакокинетике кветиапина. Одновременное применение кветиапина и тиоридазина приводило к повышению клиренса кветиапина примерно на 70%.

При одновременном применении с циметидином фармакокинетика кветиапина не изменялась.

Фармакокинетика лития не изменялась при его одновременном применении с кветиапином.

В исследовании при сравнении комбинации лития с кветиапином и плацебо с кветиапином у взрослых пациентов, страдающих острым маниакальным эпизодом, повышение частоты случаев возникновения экстрапирамидных явлений (особенно тремора), сонливости и увеличения массы тела наблюдалось в группе с добавлением лития по сравнению с группой с добавлением плацебо.

В фармакокинетике натрия вальпроата и кветиапина не отмечалось клинически значимых изменений при их одновременном применении. В ретроспективном исследовании с участием детей и подростков, получавших натрий вальпроат, кветиапин или комбинацию этих препаратов, увеличение количества случаев лейкопении и нейтропении наблюдалось в группе, принимавшей оба препарата, по сравнению с группами, принимавшими эти лекарственные средства отдельно.

Исследования взаимодействия с сердечно-сосудистыми препаратами не проводились.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кветиапина с лекарственными средствами, которые нарушают электролитный баланс или продлевают интервал QT.

У пациентов, которые применяли кветиапин, отмечались случаи ложноположительных результатов ферментного иммуноанализа на наличие метадона и трициклических антидепрессантов. Рекомендуется проверять сомнительные результаты скринингового иммуноанализа с помощью соответствующего хроматографического метода.

Кветиапин может выступать как антагонист леводопы и агонист дофамина.

Кветиапин не индуцирует в печени ферментативных систем, участвующих в метаболизации антипирина.

Совместное применение кветиапина (150 мг 2 раза в день) и дивалпроекса (500 мг 2 раза в день) повышает максимальную концентрацию (Сmax) общей вальпроевой кислоты в плазме крови на 11%. Эти изменения не являются клинически значимыми.

Кветиапин можно принимать независимо от приема пищи или вместе с пищей.

Взаимодействия с фитопрепаратами не установлены.

Особенности применения

Дети

Кветиапин не рекомендуется для применения детям из-за отсутствия данных, свидетельствующих о его применении этой возрастной группе. Клинические исследования кветиапина показали, что, кроме известного профиля безопасности, определенного для взрослых, частота некоторых нежелательных явлений является выше у детей, чем у взрослых (повышенный аппетит, рост уровня пролактина в сыворотке крови и экстрапирамидные симптомы), а также выявлено одно явление, которое ранее не наблюдалось в ходе исследований с участием взрослых пациентов (повышение артериального давления). Кроме этого, у детей и подростков наблюдались изменения показателей функции щитовидной железы.

Следует также отметить, что отсроченный эффект лечения кветиапином на рост и половое созревание не изучался в течение периода более 26 недель. Долгосрочный эффект на когнитивное и поведенческое развитие неизвестен.

Во время клинических исследований с участием пациентов детского и подросткового возраста лечение кветиапином сопровождалось повышенной по сравнению с плацебо частотой экстрапирамидных симптомов у пациентов, которых лечили с приводу шизофрении и биполярной мании.

Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение

Депрессия при биполярном расстройстве, ассоциированная с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, самоуничтожения и суицида (событий, связанных с суицидом). Такой риск сохраняется до установления выраженной ремиссии. Поскольку улучшение может не наблюдаться в течение первых недель лечения или дольше, за состоянием пациентов следует внимательно наблюдать до времени появления такого улучшения. Согласно общему клиническому опыту, риск суицида может возрастать на ранних этапах улучшения.

Кроме того, необходимо учитывать потенциальный риск возникновения событий, связанных с суицидом, после резкого прекращения лечения кветиапином с причиной известных факторов риска при заболевании, касающемся которого проводится лечение.

Другие психические расстройства, с приводу которых назначается кветиапин, могут также ассоциироваться с повышенным риском связанных с суицидом явлений. Кроме того, эти расстройства могут протекать одновременно с депрессивными эпизодами.

При лечении пациентов с другими психическими расстройствами следует проводить такие же предосторожности, которых придерживаются при лечении пациентов с тяжелыми депрессивными эпизодами.

Пациенты, в анамнезе которых наблюдались события, связанные с суицидом, или которые демонстрируют значительный уровень суицидального мышления до начала терапии, имеют более высокий риск возникновения суицидных мыслей или попытки суицида и должны находиться под тщательным наблюдением в течение лечения. Мета-анализ клинических исследований антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими расстройствами показал повышенный риск возникновения суицидной поведения у пациентов моложе 25 лет.

Тщательное наблюдение за пациентами и, в частности, теми, кто имеет высокий риск, должно сопровождаться медикаментозной терапией, особенно на начале лечения и при дальнейших изменениях дозы. Пациентов (и лиц, осуществляющих уход за пациентами) необходимо предупредить о необходимости наблюдения за клиническим ухудшением, суицидальной поведением или мыслями и необычными изменениями в поведении и немедленным обращением за медицинской помощью при появлении симптомов.

Метаболический риск

Учитывая изменения, наблюдавшиеся во время клинических исследований, касающихся показателей массы тела, глюкозы крови (см. гипергликемию) и липидов, существует вероятность ухудшения профиля метаболического риска у отдельных пациентов, при котором следует назначить соответствующее лечение.

Экстрапирамидные симптомы

В ходе исследований кветиапин ассоциировался с увеличением частоты возникновения экстрапирамидных симптомов по сравнению с плацебо у пациентов, которые получали лечение при эпизодах большой депрессии, связанной с биполярным расстройством и тяжелым депрессивным расстройством.

Тардитивная дискинезия

При появлении признаков и симптомов тардитивной дискинезии следует рассмотреть вопрос о необходимости снижения дозы или прекращения применения кветиапина. Симптомы тардитивной дискинезии могут ухудшаться, и даже возникать после прекращения терапии.

Сонливость

Лечение кветиапином ассоциировано с сонливостью и подобными симптомами, такими как седация. В ходе клинических исследований лечения пациентов с биполярной депрессией такие симптомы возникали, как правило, в течение первых 3 дней лечения и были преимущественно легкими до умеренных по интенсивности. Согласно пациентам с биполярной депрессией и пациентам с депрессивными эпизодами, у которых возникает сонливость, может потребоваться наблюдение в течение 2 недель после появления сонливости или до тех пор, пока не исчезнут симптомы, или может быть необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения.

Ортостатическая гипотензия

Лечение кветиапином сопровождалось ортостатической гипотензией и сопутствующим запаморочением, что, подобно сонливости, обычно возникало в период титрования дозы. Эти явления могут способствовать увеличению частоты случаев случайных травм (падений), особенно среди пациентов пожилого возраста. Поэтому пациентам следует советовать быть осторожными, пока они не привыкнут к возможным эффектам лекарственного средства.

Кветиапин следует применять с осторожностью пациентам с известными сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, которые могут привести к артериальной гипотензии. Кветиапин может вызывать ортостатическую гипотензию, особенно на начале титрования дозы, поэтому в таких случаях необходимое снижение дозы или более длительное ее титрование.

Синдром апноэ во сне

Синдром апноэ сна был зарегистрирован у пациентов, которые принимали кветиапин. У пациентов, которые получали сопутствующие депрессанты центральной нервной системы и которые имели историю или находились в опасности возникновения апноэ во сне, таких как те, кто имеют избыточный вес/ожирение или мужчины, кветиапин следует использовать с осторожностью.

Судороги

Во время клинических исследований не было разницы между частотой возникновения судорог у пациентов, которые принимали кветиапин и пациентов из группы плацебо. Как и при лечении другими антипсихотическими препаратами, рекомендуется применять препарат с осторожностью пациентам с судорогами в анамнезе.

Злоякий нейролептический синдром

Злоякий нейролептический синдром может быть связан с лечением антипсихотиками, включая кветиапин. Клинические проявления включают гипертермию, изменения психического состояния, ригидность мышц, вегетативную нестабильность и повышение уровня креатинфосфокиназы. В таком случае следует прекратить применение кветиапина и начать соответствующее лечение.

Серотониновый синдром

Одновременное применение кветиапина и других серотонинергических лекарственных средств, таких как ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИЗЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИЗЗСиН) или трициклические антидепрессанты, может привести к серотониновому синдрому – потенциально опасному для жизни состоянию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если сопутствующее лечение другими серотонинергическими лекарственными средствами является клинически оправданным, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно на начале лечения и при повышении дозы. Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического состояния, нестабильность вегетативной нервной системы, нервно-мышечные нарушения и/или желудочно-кишечные симптомы.

При подозрении на серотониновый синдром следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или прекращении терапии в зависимости от тяжести симптомов.

Тяжелая нейтропения и агранулоцитоз

Тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов <0,5×10^9/л) нечасто наблюдалась в клинических исследованиях кветиапина. Сообщалось о агранулоцитозе (тяжелой нейтропении с инфекцией), редко, среди пациентов, которые получали кветиапин во время клинических испытаний, а также при применении в постмаркетинговый период (в том числе случаи с летальным исходом). Большинство случаев тяжелой нейтропении возникали в течение двух месяцев от начала терапии кветиапином. Явного связи с дозой не было установлено. В течение постмаркетингового периода нормализация лейкопении и/или нейтропении происходила после прекращения терапии кветиапином. Возможные факторы риска возникновения нейтропении – предшествующее существующее снижение лейкоцитов и нейтропения, вызванная лекарственными средствами, в анамнезе. Были случаи агранулоцитоза у пациентов без предшествующих факторов риска. Следует рассмотреть возможность развития нейтропении у пациентов с инфекцией, особенно при отсутствии очевидных способствующих факторов, а также у пациентов с лихорадкой неясного генеза, и применять соответствующие клинические меры.

Рекомендовано прекратить лечение кветиапином при уровне нейтрофилов в крови <1,0×10^9/л. Пациентов желательно контролировать на появление признаков и симптомов инфекции и уровень нейтрофилов (пока они не превысят уровень <1,5×10^9/л (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Антихолинергические (мускариновые) эффекты

Норкветиапин, активный метаболит кветиапина, имеет аффинность от умеренной до сильной к нескольким подтипам мускариновых рецепторов. Кветиапин следует использовать с осторожностью у пациентов, которые получают препараты, которые также обладают антихолинергическим эффектом.

Кветиапин следует использовать с осторожностью пациентам с задержкой мочи (также в анамнезе), клинически значимой гипертрофией предстательной железы, кишечной непроходимостью или родственным состоянием, с повышенным внутриглазным давлением или узкокутовой глаукомой.

Взаимодействия

См. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Совместное применение кветиапина с мощным индуктором печеночного фермента, таким как карбамазепин или фенитоин, существенно снижает концентрацию кветиапина в плазме крови, что может повредить эффективности терапии кветиапином. Лечение кветиапином пациентов, которые получают индуктор печеночного фермента, можно начинать только в том случае, если врач считает, что польза от применения кветиапина превосходит риски, связанные с отменой индуктора печеночного фермента. Важно, чтобы любые изменения приема индуктора происходили постепенно. Если необходимо, его следует заменить на неиндуктор (например, натрия вальпроат).

Влияние на массу тела

Во время лечения кветиапином сообщалось о увеличении массы тела, которую при применении антипсихотических препаратов следует контролировать и клинически корректировать.

Гипергликемия

Гипергликемия и/или развитие или ухудшение цукрового диабета иногда были связаны с кетоацидозом или комой, что редко сообщалось, включая несколько случаев с летальным исходом. Были сообщения о нескольких случаях с предшествующим увеличением массы тела, что может быть благоприятным фактором. Соответствующий клинический мониторинг желателен в соответствии с существующими инструкциями по применению антипсихотических средств. Пациенты, которые лечатся любыми антипсихотическими лекарственными средствами, в том числе кветиапином, должны быть под наблюдением на возникновение признаков и симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость), а пациенты, которые страдают на цукровый диабет, или с факторами риска цукрового диабета должны регулярно проверяться на предмет ухудшения контроля уровня глюкозы. Вес следует постоянно контролировать.

Липиды

Повышение уровня триглицеридов, ЛПНЩ и общего холестерина, и снижение уровня холестерина ЛПВЩ наблюдались в клинических исследованиях кветиапина. При изменении уровня липидов следует назначить соответствующее лечение.

Продление интервала QT

В ходе клинических исследований и во время применения согласно инструкции для медицинского применения кветиапин не вызывал стойкого увеличения абсолютных QT-интервалов. Однако при передозировке наблюдалось удлинение интервала QT. Как и в случае с другими антипсихотиками, следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями или пациентам с продленным интервалом QT в семейном анамнезе. Также следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина с другими лекарственными средствами, которые, как известно, удлиняют интервал QT или при одновременном применении с нейролептиками, особенно пациентам пожилого возраста, пациентам с врожденным синдромом удлинения интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемией.

Кардиомиопатия и миокардит

Во время клинических исследований, а также в течение постмаркетингового периода сообщалось о кардиомиопатии и миокардите (см. Раздел «Побочные реакции»). У пациентов с подозрением на кардиомиопатию или миокардит следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения кветиапином.

Отмена приема препарата

Острый симптом отмены приема препарата, такой как бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность, были описаны после внезапной отмены кветиапина. Поэтому рекомендуется постепенная отмена приема препарата в течение периода не менее от одного до двух недель.

Пациенты пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией

Кветиапин не рекомендуется для лечения психоза, связанного с деменцией.

В ходе исследований у больных на деменцию при применении некоторых атипичных антипсихотиков наблюдалось повышение примерно в 3 раза риска возникновения сердечно-сосудистых нежелательных явлений. Механизм такого повышения риска неизвестен. Повышенный риск не может быть исключен для других антипсихотиков или для других категорий пациентов. Кветиапин следует применять с осторожностью пациентам с факторами риска инсульта.

По данным метаанализа атипичных антипсихотиков известно, что пациенты пожилого возраста, которые страдают на психоз, связанный с деменцией, составляют группу повышенного риска летального исхода по сравнению с плацебо. Однако по данным исследований с изучением кветиапина у пациентов пожилого возраста, которые страдают на деменцию, причинного связи между лечением кветиапином и летальным исходом не было установлено.

Дисфагия

При применении кветиапина отмечалась дисфагия. Следует применять кветиапин с осторожностью пациентам, которым угрожает риск аспирационной пневмонии.

Запоры и непроходимость кишечника

Запор – фактор риска развития кишечной непроходимости. При применении кветиапина были зарегистрированы случаи запора и непроходимости кишечника. Эти сообщения включают в себя сообщения о летальных случаях у пациентов, которые имеют более высокий риск развития кишечной непроходимости, включая тех пациентов, которые получают одновременно несколько лекарственных средств, которые снижают перистальтику кишечника, и/или лекарственных средств, в отношении которых могли быть не зарегистрированы сообщения о том, что они вызывают симптомы запора.

Венозная тромбоэмболия

На фоне применения нейролептических средств отмечались случаи венозной тромбоэмболии. Поскольку у пациентов, которые применяют нейролептики, часто имеются приобретенные факторы риска развития венозной тромбоэмболии, все возможные факторы риска ее возникновения следует определить до и во время терапии кветиапином и принять предосторожности.

Панкреатит

Сообщалось о случаях панкреатита в клинических испытаниях и в течение постмаркетингового применения, но взаимосвязь не была установлена. В сообщениях в течение постмаркетингового применения многие пациенты имели факторы, известные как такие, которые ассоциируются с панкреатитом: увеличение триглицеридов, желчные камни, употребление алкоголя.

Дополнительная информация

Данные о применении кветиапина в комбинации с дивалпроексом или литием при маниакальных эпизодах помирного или тяжелого ступеня ограничены; однако комбинированная терапия переносилась хорошо. Эти данные показали аддитивный эффект на третий неделе лечения.

Лактоза

Таблетки содержат лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, тотальной лактозной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот лекарственный препарат.

Неправильное использование и злоупотребление

Зарегистрированы случаи неправильного использования и злоупотребления. Необходимо быть осторожными при назначении кветиапина пациентам с историей злоупотребления спиртными напитками или наркотиками.

Применение лицам пожилого возраста

У лиц пожилого возраста клиренс кветиапина в плазме крови в среднем снижается на 30-50% по сравнению с таким у больных в возрасте 18-65 лет. Кроме того, у этой категории больных чаще наблюдаются нарушения функций печени, центральной нервной системы и сердечно-сосудистой системы. Все это требует осторожности при применении препарата лицам пожилого возраста.

Нарушение функции почек

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек.

Нарушение функционирования печени

Применение кветиапина больным с существующими заболеваниями печени требует осторожности. Необходимо принимать предосторожности и при применении сопутствующих препаратов с потенциальной гепатотоксичностью. Перед началом терапии кветиапином больным с известными или предполагаемыми нарушениями функции печени рекомендуется провести определение содержания трансаминаз. Такие же исследования необходимо периодически выполнять и в процессе лечения препаратом.

Лечение кветиапином следует прекратить при развитии желтухи.

Применение в период беременности или кормления грудью

При лечении кветиапином больные должны предупредить врача о наличии беременности или планировании беременности. Безопасность и эффективность кветиапина в период беременности не исследовались. Поэтому при назначении кветиапина беременным женщинам следует взвесить возможную пользу от такой терапии по сравнению с потенциальным риском для плода.

Согласно информации о нескольких беременностях, в течение которых применялся кветиапин, сообщалось о развитии симптомов неонатальной абстиненции у новорожденных. У новорожденных, матерей которых принимали кветиапин в период беременности, наблюдались симптомы отмены препарата.

Новорожденные, матери которых в III триместре принимали антипсихотические препараты (в том числе кветиапин), имеют риск возникновения побочных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и/или симптомы отмены, которые могут изменяться по уровню тяжести и продолжительности после родов. Наблюдались следующие побочные реакции – возбуждение, артериальная гипертензия, гипотензия, тремор, сонливость, расстройства дыхания или расстройства питания. Таким образом, новорожденные должны находиться под тщательным наблюдением.

Неизвестно, в какой количестве кветиапин проникает в грудное молоко. Учитывая потенциальные побочные реакции, прием кветиапина при кормлении грудью противопоказан.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

При применении препарата следует воздержаться от управления транспортными средствами и выполнения работ, требующих повышенной концентрации внимания или физической координации.

Способ применения и дозы

Применять взрослым 2 раза в день независимо от приема пищи.

Шизофрения

Общая суточная доза в течение первых 4 дней терапии составляет 50 мг (1-й день), 100 мг (2-й день), 200 мг (3-й день) и 300 мг (4-й день).

Начиная с 4-го дня и далее, дозу следует титровать до пределов обычной эффективной дозы 300-450 мг на день. В зависимости от клинической эффективности и индивидуальной переносимости лечения дозу можно корректировать в пределах 150-750 мг на день.

Переход от одной дозы к другой происходит в течение 2 дней, поскольку в течение 1-2 дней равновесного состояния для кветиапина в организме еще не достигается. При необходимости увеличить или уменьшить дозу препарата рекомендуется изменять дозу каждый раз на 25-50 мг (при приеме 2 раза в день).

Биполярные маниакальные расстройства

Для монотерапии или для дополнения терапии стабилизаторами настроения общая суточная доза в течение первых 4 дней терапии составляет 100 мг (1-й день), 200 мг (2-й день), 300 мг (3-й день) и 400 мг (4-й день). Дальнейшее повышение дозы до 800 мг на день на 6-й день должно осуществляться поэтапно с увеличением дозы не более чем на 200 мг на день.

Подбор дозы осуществляется в зависимости от клинической реакции и индивидуальной переносимости препарата.

Дозирование препарата для отдельных категорий больных

Лица пожилого возраста

Как и другие антипсихотические препараты, применять препарат при лечении больных пожилого возраста следует с осторожностью, особенно на начале лечения. Лечение следует начинать с дозы 25 мг/день. Дозу следует повышать ежедневно на 25-50 мг/день до достижения эффективной дозы, которая, вероятно, будет ниже, чем у пациентов более молодого возраста.

Больные с нарушениями функции печени

Эти категории больных препарат следует применять с осторожностью. Начальная доза кветиапина составляет 25 мг/день. Эта доза может повышаться на 25-50 мг/день до достижения эффективной дозы.

Пропущенная доза

В случае пропуска дозы препарат следует принять как можно скорее. Однако, если уже приближается время приема следующей дозы, необходимо перейти к регулярной схеме приема, не компенсируя пропущенную дозу. Ни в коем случае не следует принимать двойную дозу препарата.

Дети

Безопасность и эффективность применения кветиапина для лечения детей не исследовались, поэтому препарат не следует применять в педиатрической практике.

Передозировка

Больные с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями наиболее могут быть склонны к негативным последствиям передозировки.

Данные о передозировке кветиапина ограничены. Описаны случаи применения кветиапина в дозе, которая превышала 20 г; летальных случаев не было зарегистрировано, пациенты выздоровели без последствий. После широкого внедрения в медицинскую практику были очень редкие сообщения о передозировке кветиапина, результатом которой был летальный исход или кома, или удлинение QT.

Симптомы. Как правило, это симптомы, которые являются более выраженными проявлениями обычных фармакологических эффектов препарата (например, сонливость, седативный эффект, тахикардия, артериальная гипотензия). Наступные события были зарегистрированы в условиях монотерапии передозировки кветиапина: удлинение QT, судороги, эпилептический статус, рабдомиолиз, угнетение дыхания, задержка мочи, спутанность сознания, марение и/или ажитация.

У пациентов с существующим тяжелым сердечно-сосудистым заболеванием существует повышенный риск эффектов передозировки.

Лечение. Специфического антидота для кветиапина не существует. При тяжелых отравлениях следует также иметь в виду, что отравление могло быть при приеме нескольких препаратов. В случаях тяжелых отравлений необходима проведение интенсивной терапии, включая поддержку проходимости дыхательных путей, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции, проведение мероприятий, поддерживающих функционирование сердечно-сосудистой системы. Относительно этой ситуации в опубликованных сообщениях описываются случаи устранения серьезных реакций со стороны ЦНС, включая кому и делирий, при внутривенном введении физостигмина (1-2 мг) под постоянным ЭКГ-мониторингом.

В случаях стойкой артериальной гипотензии при передозировке кветиапина следует применять соответствующие меры, такие как внутривенное введение жидкости и/или симпатомиметиков (следует избегать применения адреналина и допамина, поскольку стимуляция бета-адренорецепторов может углубить гипотонию в условиях блокады альфа-адренорецепторов, вызванной кветиапином).

Поскольку профилактика абсорбции при передозировке не изучалась, следует учитывать необходимость промывания желудка (после интубации, если пациент потерял сознание), а также применение активированного угля вместе с проносным средством.

До полной нормализации состояния больного необходим тщательный медицинский надзор.

Побочные реакции

Частота возникновения побочных реакций: очень часто (≥ 10%), часто (≥ 1% до <10%), нечасто (≥ 0,1% до <1%), редко (≥ 0,01% до <0,1%) и очень редко (<0,01%) и неизвестной частоты (невозможно оценить, исходя из существующих данных).

При приеме кветиапина наиболее часто сообщалось о таких нежелательных реакциях: сонливость, головокружение, сухость во рту, головная боль, симптомы отмены (прекращение применения) препарата, повышение уровней триглицеридов в сыворотке крови, повышение уровня общего холестерина (особенно холестерина ЛПНЩ), снижение уровня холестерина ЛПВЩ, увеличение массы тела, снижение гемоглобина и экстрапирамидные симптомы.

Как и в отношении других антипсихотических средств, применение кветиапина сопровождалось увеличением массы тела, синкопе, злояким нейролептическим синдромом, лейкопенией и периферическими отеками.

З стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: снижение уровня гемоглобина (снижение уровня гемоглобина до ≤13 г/дл (8,07 ммоль/л) у мужчин, ≤12 г/дл (7,45 ммоль/л) у женщин, как минимум в одном случае).

Часто: лейкопения (основана на отклонении от нормального начального до потенциально клинически важного значения в любой момент после начального во всех исследованиях. Отклонение лейкоцитов составило ≤3×10^9 клеток/л в любой момент); снижение количества нейтрофилов; повышение уровня эозинофилов (основано на отклонении от нормального начального до потенциально клинически важного значения в любой момент после начального во всех исследованиях. Отклонение эозинофилов составило >1×10^9 клеток/л в любой момент).

Нечасто: тромбоцитопения (тромбоциты ≤100×10^9/л как минимум в одном случае), анемия, снижение количества тромбоцитов.

Редко: агранулоцитоз (отклонение нейтрофилов от ≥1,5×10^9/л от базового до <0,5×10^9/л в любой момент во время лечения).

Неизвестно: нейтропения.

З стороны иммунной системы

Нечасто: гиперчувствительность (в том числе аллергические реакции кожи).

Очень редко: анафилактическая реакция.

З стороны эндокринной системы

Часто: гиперпролактинемия (уровень пролактина (пациенты возрастом >18 лет): >20 мкг/л (>869,56 пкмоль/л) у мужчин; >30 мкг/л (>1304,34 пкмоль/л) у женщин – в любой момент); снижение общего Т4, снижение свободного Т4, снижение общего Т3, повышение ТТГ (на основе отклонения от нормального начального до потенциально клинически важного значения в любой момент после начального во всех исследованиях. Отклонение общего Т4, свободного Т4, общего Т3 и свободного Т3 составило <0,8х НМН (пкмоль/л) и отклонение ТТГ составляет >5 мМО/л в любой момент).

Нечасто: снижение свободного Т3, гипотиреоз.

Очень редко: неадекватная секреция антидиуретического гормона.

З стороны метаболизма и питания

Очень часто: повышение уровней триглицеридов в сыворотке крови (уровень триглицеридов ≥200 мг/дл (≥2,258 ммоль/л) (пациенты возрастом ≥18 лет) или ≥150 мг/дл (≥1,694 ммоль/л) (пациенты возрастом <18 лет), как минимум в одном случае); повышение общего холестерина (особенно холестерина ЛПНЩ) (уровень холестерина ≥240 мг/дл (≥6,2064 ммоль/л) (пациенты возрастом ≥18 лет) или ≥200 мг/дл (≥5,172 ммоль/л) (пациенты возрастом <18 лет) как минимум в одном случае. Повышение уровня холестерина ЛПНЩ ≥30 мг/дл (≥0,769 ммоль/л) встречалось очень часто. Среднее значение среди пациентов с таким повышением было 41,7 мг/дл (1,07 ммоль/л)); снижение холестерина ЛПВЩ (холестерин ЛПВЩ: <40 мг/дл (1,025 ммоль/л) у мужчин; <50 мг/дл (1,282 ммоль/л) у женщин в любой момент); повышение массы тела (основано на >7% увеличении массы тела по сравнению с начальным. Происходит преимущественно в течение первых недель терапии у взрослых).

Часто: усиление аппетита, повышение уровня глюкозы в крови до уровней гипергликемии (уровень глюкозы в крови натощак ≥126 мг/дл (≥7,0 ммоль/л) или уровень глюкозы в крови после еды ≥200 мг/дл (≥11,1 ммоль/л) как минимум в одном случае).

Нечасто: гипонатриемия (сдвиг от >132 ммоль/л до ≤132 ммоль/л как минимум в одном случае); цукровой диабет, ухудшение ранее существующего диабета.

Редко: метаболический синдром.

Психические расстройства

Часто: необычные сны и ночные кошмары, суицидальные мысли и суицидальное поведение. Случаи суицидальных мыслей и суицидального поведения сообщались во время терапии кветиапином или сразу после прекращения лечения препаратом.

Редко: сомнамбулизм и связанные с ним явления, такие как разговоры во сне и расстройства пищевого поведения во сне.

З стороны нервной системы

Очень часто: головокружение, сонливость, головная боль, экстрапирамидные симптомы. Сонливость может возникать, как правило, в течение первых 2-х недель лечения и обычно исчезает при продолжении применения кветиапина.

Часто: дисартрия.

Нечасто: судороги, синдром беспокойных ног, тардитивная дискинезия, непритомность.

З стороны сердца

Часто: тахикардия, пальпитация, постуральная гипотензия.

Нечасто: пролонгация интервала QT, брадикардия.

Количество пациентов, у которых менялась продолжительность интервала QTC от <450 мсек до ≥450 мсек с увеличением на ≥30 мсек. В плацебо-контролируемых исследованиях кветиапина средняя изменение и количество пациентов, которые имели сдвиг до клинически значимого уровня, подобны в группах кветиапина и плацебо. Брадикардия может возникать во время или около начала терапии и ассоциироваться с гипотензией и/или непритомностью. Частота возникновения основана на сообщениях о побочных реакциях брадикардии и связанных с ними явлений, которые наблюдались во всех клинических исследованиях кветиапина.

Неизвестной частоты: кардиомиопатия, миокардит.

З стороны органов зрения

Часто: нечеткость зрения.

Нечасто: боль в глазах.

З стороны сосудов

Часто: ортостатическая гипотензия.

Редко: венозная тромбоэмболия.

З стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: задержка мочи.

Респираторные, торакальные и медиастинальные расстройства

Часто: диспноэ.

Нечасто: ринит.

З стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: сухость во рту.

Часто: запор, диспепсия, рвота (согласно увеличению частоты случаев рвоты у пациентов пожилого возраста (≥65 лет)).

Нечасто: дисфагия.

Редко: панкреатит, кишечная непроходимость/илеус.

З стороны гепатобилиарной системы

Часто: повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови, повышение уровней гамма-ГТ.

Нечасто: повышение уровня аспартаттрансаминазы (АСТ) в сыворотке крови.

Редко: желтуха, гепатит.

Асимптоматичное повышение (сдвиг от нормы до >3ХВМН в любой момент) уровней трансаминаз (АЛТ, АСТ) или гамма-ГТ (глютамилтрансферазы) наблюдалось у некоторых пациентов при применении кветиапина. Такие повышения были обычно обратимыми при продолжении лечения кветиапином.

З стороны кожи и подкожной ткани

Часто: высыпания.

Очень редко: в отдельных случаях возможны аллергические реакции, включая ангіоневротичний набряк, синдром Стівенса-Джонсона.

Неизвестной частоты: токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, реакции лекарственного средства с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), кожный васкулит.

З стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Очень редко: рабдомиолиз.

Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния

Неизвестной частоты: синдром отмены препарата у новорожденных, неонатальная абстиненция.

З стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто: сексуальная дисфункция.

Редко: приапизм, галакторея, набухание молочных желез, нарушения менструального цикла.

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата

Очень часто: симптомы отмены (прекращение применения). Симптомы отмены, которые наблюдались наиболее часто в ходе короткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследований монотерапии, в которых оценивали симптомы отмены: бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность. Частота этих реакций существенно снижалась через неделю после прекращения лечения.

Часто: легкая астения, периферический набухание, раздражительность, пиρεксия, боль в животе, боль в спине, пропасница.

Редко: злоякий нейролептический синдром, гипотермия.

Изменения лабораторных показателей

Редко: повышение уровня креатинфосфокиназы в крови. Согласно сообщениям клинических исследований о побочных реакциях, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови не связано со злояким нейролептическим синдромом.

Дети

Указанные выше побочные реакции, которые наблюдались у взрослых, имеют место и у детей. В таблице ниже собраны побочные реакции с более высокой частотой возникновения в этой возрастной группе пациентов или которые не наблюдались у взрослых больных.

1. Уровни пролактина (пациенты <18 лет): >20 мкг/л (>869,56 пкмоль/л) у мужчин; >26 мкг/л (>1130,428 пкмоль/л) у женщин в любой момент. Менее 1% пациентов имели повышение уровня пролактина >100 мкг/л.

2. На основе отклонения выше клинически значимых границ (адаптированные Национальным Институтом Охраны Здоровья критерии) или повышения >20 мм рт. ст. для систолического или >10 мм рт. ст. для диастолического артериального давления в любой момент, полученного из короткосрочных (3-6 недель) плацебо-контролируемых исследований с участием детей и подростков.

3. Примечание: частота соответствует таковой, которая наблюдалась у взрослых, но раздражительность может быть связана с разными клиническими проявлениями у детей и подростков по сравнению с взрослыми.

Срок годности

5 лет.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °С.

Упаковка

По 25 мг или 100 мг, или 200 мг по 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке, по 300 мг по 100 таблеток в флаконах.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Фармасайнс Инк. / Pharmascience Inc.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

6111 Роялмаунт Авеню, 100, Монреаль, Квебек Н4Р 2Т4, Канада/ 6111 Royalmount Avenue, 100, Montreal, Quebec H4P 2T4, Canada.